邱兴华等揭示亚急性空气污染暴露的人体健康效应模式

大气污染通过什么机制危害人体健康？回答这个问题的伦理和技术难题是对人体进行高暴露并观测机体反应。为此，北京大学（PKU）邱兴华课题组与洛杉矶加州大学（UCLA）Yifang Zhu和Jesus Araujo教授团队长期合作，利用大气污染空间差异、以UCLA-PKU暑期交换学生为受试者实现时长十周的高暴露实验。前期发现受试者由洛杉矶到达北京之后，大气污染组分暴露显著增加（Environ Sci Technol 2016, 50, 3738-3745; Environ Int 2021, 147, 106325）；相应受试者体内促氧化应激/促炎症等心血管效应指标在北京显著升高且与污染物暴露相关，表明大气污染暴露可能增加心血管疾病风险，这一效应在受试者回到洛杉矶后基本恢复（Circulation 2019, 140, 1995-2004）。

Emerging epidemiological evidence has associated exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) with chronic diseases including cardiometabolic diseases and neurodegeneration. However, little information is available about their subacute effects, which may accumulate over years and contribute to chronic disease development. To fill this knowledge gap, we designed a natural experiment among 26 healthy young adults who were exposed to elevated PAHs for 10 weeks after traveling from Los Angeles to Beijing in 2014 and 2015. Serum was collected before, during, and after the trip for metabolomics analysis. We identified 50 metabolites that significantly changed 6–8 weeks after the travel to Beijing (FDR < 5%). The network analysis revealed two main independent modules. Module 1 was allocated to oxidative homeostasis-related response and module 2 to delayed enzymatic deinduction response. Remarkably, the module 1 metabolites were recovered 4–7 weeks after participants’ return, while the module 2 metabolites were not. Urinary hydroxylated PAHs were significantly associated with metabolites from both modules, while PAH carboxylic acids, likely metabolites of alkylated PAHs, were only associated with antioxidation-related metabolites. These results suggested differential subacute effects of unsubstituted and alkylated PAHs. Further studies are warranted to elucidate the role of the reversibility of metabolite changes in adverse health effects of PAHs.(流行病学的新证据表明，暴露于多环芳烃（PAHs）与包括心血管代谢疾病和神经退行性疾病在内的慢性疾病有关。但是，关于它们的亚急性效应的信息很少，这种亚急性效应可能会累积多年并有助于慢性疾病的发展。为了填补这一知识空白，我们在26位健康的年轻人中进行了一项自然实验，这些年轻人在2014年和2015年从洛杉矶前往北京后，暴露于升高的PAHs达10周。在代谢组学旅行之前，旅行期间和旅行之后收集血清分析。我们确定了50种代谢物，这些物质在去北京后6-8周发生了显着变化（FDR <5％）。网络分析揭示了两个主要的独立模块。模块1分配给氧化稳态相关反应，模块2分配给延迟的酶促还原反应。值得注意的是，参与者返回后4-7周，模块1的代谢产物得以恢复，而模块2的代谢产物则未恢复。尿羟基化的PAHs与两个模块的代谢产物均显着相关，而PAH羧酸（可能是烷基化PAHs的代谢产物）仅与抗氧化相关的代谢产物相关。这些结果表明未取代和烷基化的PAHs具有不同的亚急性作用。有必要进行进一步的研究来阐明代谢物变化的可逆性在PAHs的不良健康影响中的作用。而模块2的代谢产物则不是。尿羟基化的PAHs与两个模块的代谢产物均显着相关，而PAH羧酸（可能是烷基化PAHs的代谢产物）仅与抗氧化相关的代谢产物相关。这些结果表明未取代和烷基化的PAHs具有不同的亚急性作用。有必要进行进一步的研究来阐明代谢物变化的可逆性在PAHs的不良健康影响中的作用。而模块2的代谢产物则不是。尿羟基化的PAHs与两个模块的代谢产物均显着相关，而PAH羧酸（可能是烷基化PAHs的代谢产物）仅与抗氧化相关的代谢产物相关。这些结果表明未取代和烷基化的PAHs具有不同的亚急性作用。有必要进行进一步的研究来阐明代谢物变化的可逆性在PAHs的不良健康影响中的作用。)

研究发现亚急性暴露后可恢复与不可恢复两种代谢物响应模式，前者与多环芳烃和烷基多环芳烃相关，而后者仅与多环芳烃相关，可能受可诱导代谢酶的延迟恢复主导

尽管目前已有大量大气污染急性暴露和慢性暴露的健康效应研究，但是缺失对于亚急性即月尺度暴露健康效应的认识。亚急性高暴露是否可能导致与急性暴露不一样的，甚至在一定时间内不可恢复的生理变化？为此课题组开发代谢组学技术，以系统识别高暴露场景下变化的代谢物，以及高暴露结束后的恢复情况。发现受试者返回洛杉矶4~7周后可恢复代谢物（以牛磺酸和尿酸等为代表，均是人体内重要的抗氧化剂）主要涉及氧化应激-抗氧化过程，这与前期结果一致。有趣的是，研究发现大量未恢复的代谢物，以色氨酸通路代谢物色氨酸、一碳通路代谢物甲硫氨酸和胆碱等为典型；这一类代谢物所涉及的生物通路交点为芳烃受体（AhR），可能主要受相关代谢酶诱导后的延迟恢复主导，指示一种具有持续性的健康效应机制。不可恢复模式仅与PAHs相关，而可恢复代谢物与多环芳烃（PAHs）和烷基多环芳烃（APAHs）均显著相关。

鉴于色氨酸和一碳通路代谢物在免疫和表观遗传等方面的重要生物学意义，这类内源性物质在高暴露结束后数周时间内未得到恢复，指示一种易被忽视的易感状态，因此从健康保护角度需采取相应的防护措施。