新冠病毒在肺部引发了什么样的反应？

一些感染了严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV-2）的患者会出现严重的肺炎和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。这些患者的明显临床特征导致人们推测，SARS-CoV-2感染的肺泡对病毒的免疫反应不同于其他类型的肺炎。

1月11日，《自然》杂志以“加速审评”（Accelerated Article Preview）形式上线了这一研究结果[Circuits between infected macrophages and T cells in SARS-CoV-2 pneumonia]。新闻稿指出，这也是人们首次将新冠病毒感染引起的肺炎与其他肺炎进行免疫机制上的详细比较。

研究小组收集了88例SARS-CoV-2引起的呼吸衰竭患者和211例其他病原体已知或疑似肺炎患者的支气管肺泡灌洗液样本， 从这些BALF样本中提取细胞，采用流式细胞术（FACS）和单细胞RNA测序，观察这些细胞表达的RNA和蛋白质，从而确认肺部的各种免疫细胞是如何造成炎症的。

大量数据的高分辨率分析结果指出了一个重要现象：在新冠重症患者的肺部，通常起保护作用的巨噬细胞，也可能被新冠病毒感染，而这些细胞会加重病毒在肺部造成的损伤。

在大多数SARS-CoV-2感染患者中，肺泡空间持续富含T细胞和单核细胞。

在CD206阳性肺泡巨噬细胞中检测SARS-CoV-2阳性和阴性链转录产物。

结合免疫荧光显微镜检查CD206（一种成熟的巨噬细胞（红色））和smFISH（RNAscope）用于SARS-CoV-2阳性（黄色）和阴性（青色）转录产物。

大量和单细胞转录组谱分析表明，SARS-CoV-2感染了肺泡巨噬细胞，而巨噬细胞反过来又通过产生T细胞趋化因子做出反应。这些T细胞产生γ-干扰素以诱导肺泡巨噬细胞释放炎性细胞因子，并进一步促进T细胞活化。具体过程如下图所示。

 正常肺泡含有表达ACE2的肺泡1 型、2型细胞和肺泡巨噬细胞（TRAM），被SARS-CoV-2感染后，TRAM 表达T细胞趋化因子；T细胞识别TRAM呈递的病毒抗原并产生IFNγ，进一步激活TRAM；活化的T细胞增殖并继续产生IFNγ，导致感染的TRAM 死亡，并招募单核细胞，后者迅速分化为肺泡巨噬细胞（MoAM）；MoAM感染SARS-CoV-2，继续向 T 细胞递呈抗原并维持反馈回路（图片来源：参考资料[1]）

这一连串免疫反应意味着，新冠病毒并不会像其他引起肺炎的病原体那样迅速感染肺部的大片区域，而是会在肺部的多个小区域扎根。病毒劫持肺部的免疫细胞在肺部造成缓慢扩散，炎症持续数天甚至数周，就像野火在山林各处蔓延，不仅肺组织被破坏，还持续引起发烧、低血压，并会损伤到肾脏、大脑、心脏和其他器官。

研究人员指出，这些发现也解释了为什么同样使用呼吸机，新冠肺炎患者死亡率低于典型肺炎。在典型肺炎的情况下，肺部炎症就像剧烈燃烧的大火；相比之下，新冠引起的肺部炎症没有那么猛烈，但较长的病程与严重的并发症有关。治疗严重新冠肺炎并减轻损伤的关键在于免疫细胞，尤其是巨噬细胞和T细胞。

这项研究的另一位主要负责人Benjamin Singer教授认为，新冠病毒或许会和流感病毒一样，无法被彻底消除。“我们的目标是减轻COVID-19的严重程度，让新冠病毒感染最多就和一场普通感冒差不多。”

参考资料
[1] Rogan A. Grant et al., (2021) Circuits between infected macrophages and T cells in SARS-CoV-2 pneumonia. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-03148-w
[2] Why COVID-19 pneumonia lasts longer, causes more damage than typical pneumonia. Retrieved Jan. 12, 2021 from https://news.northwestern.edu/stories/2021/01/why-covid-19-pneumonia-worse-than-typical-pneumonia/
[3] COVID-related pneumonia is far harder to treat — here’s how NU researchers hope we can fight it. Retrieved Jan. 12, 2021, from https://chicago.suntimes.com/2021/1/11/22225845/nature-journal-northwestern-covid-related-pneumonia