NF-κB诱导激酶（NIK）在抗肿瘤免疫中维持T细胞的代谢适应性

近日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心发现，NF-κB诱导激酶在抗肿瘤免疫中维持T细胞的代谢适应性。相关论文于2021年1月4日在线发表在《自然—免疫学》杂志上。

Metabolic reprograming toward aerobic glycolysis is a pivotal mechanism shaping immune responses. Here we show that deficiency in NF-κB-inducing kinase (NIK) impairs glycolysis induction, rendering CD8+ effector T cells hypofunctional in the tumor microenvironment. Conversely, ectopic expression of NIK promotes CD8+ T cell metabolism and effector function, thereby profoundly enhancing antitumor immunity and improving the efficacy of T cell adoptive therapy. NIK regulates T cell metabolism via a NF-κB-independent mechanism that involves stabilization of hexokinase 2 (HK2), a rate-limiting enzyme of the glycolytic pathway. NIK prevents autophagic degradation of HK2 through controlling cellular reactive oxygen species levels, which in turn involves modulation of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), an enzyme that mediates production of the antioxidant NADPH. We show that the G6PD–NADPH redox system is important for HK2 stability and metabolism in activated T cells. These findings establish NIK as a pivotal regulator of T cell metabolism and highlight a post-translational mechanism of metabolic regulation.

研究人员表明缺乏NF-κB诱导激酶（NIK）损害了糖酵解诱导，从而使CD8+效应T细胞在肿瘤微环境中功能低下。相反，NIK的异位表达促进CD8+T细胞代谢和效应子功能，从而显著地增强了抗肿瘤免疫力并提高了T细胞过继治疗的疗效。NIK通过不依赖于NF-κB的机制来调节T细胞代谢，该机制涉及稳定己糖激酶2（HK2，一种糖酵解途径的限速酶）。NIK通过控制细胞中活性氧的含量来防止HK2的自噬降解，这反过来又涉及调节葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD），该酶介导抗氧化剂NADPH的产生。

研究人员表示，G6PD–NADPH氧化还原系统对于HK2稳定性和活化T细胞中的新陈代谢非常重要。这些发现将NIK确立为T细胞代谢的关键调节因子，并突出了代谢调节的翻译后机制。

通过对小鼠的基因分型PCR ，显示NIK-GFP在Map3k14 Tg等位基因和CreER中的PCR产物。利用他莫昔芬治疗的Map3k14 + / + CreER（WT）和Map3k14 Tg CreER（iTg）在小鼠中NIK表达的免疫印迹分析，证明NIK调节T细胞衰竭和抗肿瘤免疫力。

T细胞通常以相对安静的状态存在，具有较低的能量需求和很少的细胞分裂。然而，在识别抗原后，T细胞开始扩增并激活糖酵解代谢途径，以满足执行其免疫功能所增加的能量需求。这种代谢变化受到免疫检查点蛋白（例如CTLA-4和PD-1）的严格调节，它们可抑制T细胞的代谢。因此，免疫检查点抑制剂可以通过促进新陈代谢来增强T细胞的抗肿瘤活性。此外，T细胞在被激活后开始产生称为共刺激分子的蛋白质，这些蛋白质可刺激新陈代谢和免疫反应。NIK蛋白在许多这些共刺激分子的下游起作用。

NIK缺乏对糖酵解调节基因的mRNA表达和葡萄糖摄取没有影响，但会促进HK2的溶酶体定位。

在黑色素瘤模型中，NIK丢失导致肿瘤负担增加，肿瘤浸润性T细胞减少，这表明NIK在抗肿瘤免疫和T细胞存活中起着至关重要的作用。

HK2的T细胞特异性缺失会损害T细胞代谢以及针对肿瘤发生和细菌感染的免疫反应

研究人员认为，NIK是一种新型的T细胞代谢调节剂，其作用非常独特。从生物学上讲，NIK活性通过调节细胞的氧化还原途径来稳定HK2糖酵解酶，从治疗的角度来看，我们能够通过在这些细胞中表达NIK来提高临床前模型中过继性T细胞疗法的疗效。实验表明，NIK通过控制细胞氧化还原系统，对于活化T细胞中的代谢重编程至关重要。新陈代谢增加会导致活性氧（ROS）水平升高，从而损害细胞并刺激蛋白质降解。

NIK引起的G6PD磷酸化及其在调节HK2表达和T细胞代谢中的作用。

研究人员发现，NIK维持NADPH氧化还原系统，这是减少ROS积累的重要抗氧化剂机制。这进而导致HK2蛋白的稳定，HK2蛋白是糖酵解途径中的限速酶。而如果没有NIK，HK2蛋白将不稳定，并且会不断降解，这就需要NIK来维持T细胞中HK2的水平，向细胞中添加更多的NIK可以进一步增加HK2的水平，并使糖酵解更加活跃。

Source: https://www.nature.com/articles/s41590-020-00829-6
期刊信息
Nature Immunology：《自然—免疫学》，创刊于2000年。隶属于施普林格·自然出版集团，最新IF：23.53
官方网址：https://www.nature.com/ni/
投稿链接：https://mts-ni.nature.com/cgi-bin/main.plex